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【"科研看疫情"壹定发推荐七:关于瑞德西韦和新冠疫苗的最新进展都在这里】
2020.04.17  浏览次数:

瑞德西韦和新冠疫苗研究进展

一、Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19[1]

410日,来自美国,日本,意大利,法国 和加拿大等国科学家在NEJM在线发表了瑞德西韦remdesivir对重症COVID-19患者的治疗进展,其中53例患者以个例同情用药的方式接受了瑞德西韦的治疗。结果显示,68%的患者达到临床进展(36/53)。

患者血氧饱和度小等于 94%COVID-19确诊患者,需要有创机械通气(34例)或非侵入式氧气支持(19例)。

疗程10remdesivir治疗,首日200mg静脉注射,随后9天每日100mg。同时提供必要的支持治疗。

治疗临床进展18天随访结果显示,36例患者氧气支持水平达到改善(68%),8例患者氧气支持水平变差(15%57%有创通气的患者拔管(17/30),75%ECMO患者不再需要ECMO支持。47%患者出院(有创通气组24%,非侵入组 89%)

 

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28天中位随访结果显示,临床改善的累计发生率为84% (95% [CI], 70 to 99)

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接受有创氧气支持的患者比无创支持的患者临床进展率更低(HR0.3395% CI, 0.16 - 0.68);大于70岁的患者比50岁以下患者临床进展率低(HR0.2995% CI, 0.11 - 0.74)。

 

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死亡率共有7例患者死亡,有创通气组死亡率18%6/34),无创氧气支持组死亡率5%1/19)。中位时间15天(9-17),死亡高危因素包括年龄大于70(HR: 11.34; 95% CI, 1.36 - 94.17), 高的基线血清肌酐(HR1.9195% CI, 1.22 - 2.99)。有创通气组与无创氧气支持组的死亡风险比HR2.7895% CI, 0.33 -23.19

安全性60%患者有不良事件报告:肝酶升高、腹泻、皮疹、肾功能损害和低血压。有创通气组患者不良事件更加普遍。23%患者报告有严重不良事件。有创通气组患者常见的严重不良事件包括如多器官功能障碍综合征,感染性休克,急性肾损伤,低血压。4例患者提前终止用药:一例既往肾功能衰竭恶化,一例多器官衰竭,两例转氨酶升高(一例伴有斑状丘疹)


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瑞德西韦对53例患者的136edf提示,大多数重症患者获得了临床改善。remdesivir 目前并未在任何国家获得批准,对COVID-19患者的安全性和副作用需要有安慰剂对照136edf来进行正确评估。

二、Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1[2]

来自美国的科学家在NEJM发表一篇通讯,评估了SARS-CoV-2 SARS-CoV-1气溶胶和在不同物理表面的稳定性,同时使用贝叶斯回归模型预测了他们的衰变速度。

他们使用了SARS-CoV-2nCoV-WA1-2020 (MN985325.1) SARS-CoV-1Tor2 (AY274119.3)病毒株。

SARS-CoV-2气溶胶在3小时后依然有活性,感染效价由103.5降到102.7TCID50/LSARS-CoV-1也是如此,由104.3降为103.5 TCID50/LSARS-CoV-2 在塑料表面和不锈钢表面比铜和纸表面更为稳定,72小时后依然能检测到活病毒,不过病毒效价大为降低:塑料表面72小时后从103.7 TCID50/L100.6TCID50/L,不锈钢表面48小时后从103.7 TCID50/L降到100.6 TCID50/LSARS-CoV-1 的动态稳定性与SARS-CoV-2相似。活SARS-CoV-2在铜表面4小时后无法检测,SARS-CoV-1则为8小时。纸表面SARS-CoV-2 存活24小时,SARS-CoV-1 8小时。

 

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在所有官网条件下,两个病毒的效价指数性衰减。SARS-CoV-2 SARS-CoV-1气溶胶半衰期均为1.1-1.2小时(SARS-CoV-2[95%Cl:0.64-2.64]; SARS-CoV-1[95%Cl:0.78-2.43])。他们在铜表面的半衰期也相近,SARS-CoV-2在纸面的半衰期稍长。两种病毒在不锈钢和塑料表面的半衰期最长,SARS-CoV-2 的预测半衰期分别为5.66.8小时。

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他们的结果提示在测试的官网条件下,SARS-CoV-2的稳定性和SARS-CoV-1类似。提示两种病毒的流行病学特征差异如上呼吸道高病毒载量和无症状感染来自其它因素。

三、Developing Covid-19 Vaccines at Pandemic Speed[3]

330日,NEJM在线发表了来自流行病防范创新联盟the Coalition for Epidemic Preparedness Innovation (CEPI)的前沿壹定发,以疾病大流行的速度开发针对COVID-19的疫苗

快速开发疫苗需要一个新的大流行病模式,需要一个迅速启动,并在确定另一个步骤成功之间平行进行多步骤,这将导致经济压力陡增。1期临床可与动物模型测试同步进行。

 

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现在有多个平台都在开发之中,基于DNA以及RNA的平台速度较快,开发重组亚基的疫苗,利用下一代测序技术以及反向遗传学也可以大大缩短传统的疫苗开发时间。

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  同时,他们也提出了SARS-CoV-2的疫苗开发还是具有极大的挑战性。

  首先,作为抗原设计的S蛋白,应该针对蛋白全长还是受体结合域依然有争议。第二,SARSMERS的疫苗临床前136edf提示疫苗有加剧肺部疾病的可能,其原因推测是疫苗直接影响或是Th2细胞介导的抗体依赖性增强作用(antibody-dependent enhancementADE)。第三,疫苗免疫的有效时长和剂量都需要确认。

四、The Covid-19 Vaccine Development Landscape[4]

49日,自然子刊Nature Reviews Drug Discovery也依据WHO的疫苗开发计划清单,公布了最新的全球SARS-CoV-2的疫苗研发情况。

    截至202048日,全球共研发155个候选疫苗,其中78种在开发中,73种处于早期研发或临床前阶段。

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其中,已经进入临床136edf的有五种:ModernaRNA疫苗mRNA-1273CanSino康希诺生物的Ad5-nCoV,InovioINO-4800,深圳基因免疫治疗研究院的LV-SMENP-DC和病原体特异性aAPC

 

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总结:

瑞德西韦的53例同情用药使大多数重症患者获得了临床改善,但其研究局限性在于存在样本量过小,随访时间短,同情用药本身可能导致数据的丢失,缺少随机对照组等缺陷。美国时间410Gilead科学董事长兼CEO宣布,瑞德西韦在中国的两个临床136edf中,针对重症患者的136edf由于入组停滞已经终止(terminated)。美国时间415日, ClinicalTrials.gov 显示,针对轻、中症患者的136edf也因为入组停滞被暂停(suspended)。亚洲环宇会密切跟进两个136edf的结果进展截至414日,全球已有多例SARS-CoV-2疫苗进入临床136edf,为未来的大流行病提供坚实的基础。

 

参考文献:

1. Grein J. et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. NEJM April 10, 2020

2. Myndi G. et al. Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2
as Compared with SARS-CoV-1. NEJM March 17, 2020

3. Lurie N. Developing Covid-19 Vaccines at Pandemic Speed.NEJM March 30, 2020

4. Tung T. et al. The Covid-19 Vaccine Development Landscape. Nature reviews drug discovery. 09 APRIL 2020

 

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