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【"科研看疫情"導讀推薦三:洛匹那韋/利托那韋治療COVID-19臨床試驗及MSCs治療COVID-19進展】
2020.03.20  Views:times

洛匹那韋/利托那韋治療COVID-19臨床試驗及MSCs治療COVID-19進展

 

319日,《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)線上發表了洛匹那韋/利托那韋(LopinavirRitonavir)治療重症新冠肺炎的臨床試驗結果:A Trial of LopinavirRitonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19

背景:洛匹那韋/利托那韋片劑商品名為克力芝,是愛滋病的二線用藥,兩種成分均為病毒逆轉錄抑制劑。在中國衛健委制定的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療手机(試行版)》中是推薦用藥之一,25日試行第五版中提到,要注意洛匹那韋-利托那韋相關腹瀉,噁心,嘔吐,肝功能損害等不良反應。

納入標準:樣本RT-PCR檢測SARS-CoV-2陽性,年齡≥18歲,胸部影像學檢查確診肺炎,呼吸周圍空氣時氧飽和度(SaO2)≤94%或氧分壓(PaO2)與吸入氧濃度(FiO2)的比值(PaO2:FiO2)≤300 mm Hg,其中女性患者不能為妊娠期。

試驗設計:該試驗為隨機、對照、開放標籤試驗,納入199例患者,總體結論為與標準治療相比,未發現有益作用。納入患者隨機11分組,包括為期14天的單獨標準治療(100例),或標準治療聯合洛匹那韋-利托那韋(400 mg 100 mg, 口服,一天兩次,99例)。標準治療包括必要的吸氧、無創和有創通氣、抗生素、血管加壓支持、腎臟替代療法和ECMO

主要結局:克力芝組與標準治療組患者臨床狀況改善的時間無差異(中位數,16vs. 16天;臨床改善的風險比,1.3195%置信區間[CI]0.95-1.85P=0.09

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次要結局:28日死亡率方面,克力芝組(19.2% vs. 25.0%)低於標準治療組。此外,克力芝組患者的ICU住院時間比標準治療組患者短(6vs. 11天)和從隨機分組至出院的時間(12vs. 14天)均比標準治療組短。第14日時,克力芝組臨床狀況改善的患者比率高於標準治療組(45.5% vs. 30.0%)。其他結局如吸氧持續時間、住院時長和從隨機分組至死亡的時間無統計學差異。

病毒學:隨機分組時,克力芝組平均病毒RNA載量比常規治療組略高 (4.4±2.0 vs. 3.7±2.1 log10 拷貝每毫升). 隨著時間的推移,克力芝組患者和標準治療組患者的病毒RNA載量無差異。

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安全性:克力芝組和標準治療組分別有46例患者(48.4%)、49例患者(49.5%)報告了不良事件。克力芝組中胃腸道不良事件如噁心、嘔吐和腹瀉的發生率更高。有實驗室檢查結果異常的患者比率相似。標準治療組患者的呼吸衰竭、急性腎損傷和繼發感染發生率高於克力芝組。

結論:該臨床試驗顯示,洛匹那韋/利托那韋治療不能顯著加速COVID-19患者的臨床緩解,降低其死亡率和減少咽喉病毒RNA的可檢測性。

 

MSCs治療COVID-19報告1

預印版中國科學院科技論文預發佈平臺ChinaXiv2020227日的文獻,Clinical remission of a critically ill COVID-19 patient treated by human umbilical cord mesenchymal stem cell,報告了人臍帶間充質幹細胞靜脈回輸治療新冠肺炎危重症患者的一個案例。

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The major symptoms and treatment of the critically ill COVID-19 patient

 

該危重症患者在三次MSCs治療後(219日,212日,215日),血清膽紅素,CRPALT/AST 都顯著減少,其他指標也得到很大改善。白細胞計數,中性粒細胞數也減低到正常水準,淋巴細胞CD3+ T, CD4+ T CD8+ T cell顯著恢復至正常範圍。同時,CT結果也提示肺炎大大緩解。

 

 MSCs治療COVID-19報告2

229日·發表於Aging and Disease的文獻:Transplantation of ACE2- mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19 pneumonia,揭示間充質幹細胞移植能有效規避細胞因數風暴,顯著改善新冠肺炎重症患者預後。

該試驗開展於北京佑安醫院,對7COVID-19患者進行了靜脈MSC注射。MSC治療組一例危重症患者,4例重症患者,對照組3例重症患者。

 

The general information of the enrolled patients.

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MSC移植前,患者主要症狀為發熱(38.5± 0.5), 虛弱,氣促,血氧飽和度低。MSC移植2-4天後,患者上述症狀均消失,血氧飽和度恢復到≥ 95%。此外,移植後2小時內沒有出現急性輸注相關反應和過敏反應。同時,治療後也沒有出現遲發超敏反應(delayed hypersensitivity)和繼發感染。其中,危重症患者的CRP水準由105.5 g/L (Jan 30)降到 10.1 g/L (Feb 13),提示患者炎症狀態得到迅速的緩解。其血氧飽和度也由89% (Jan 31) 恢復到98% (Feb 13),說明MSC治療後其肺泡恢復換氣功能。此外,該危重症患者的次要結局也有很大改善。

外周血單核細胞分析結果顯示,輕症患者(患者45)的調節T細胞(DC細胞數目沒有增加,重症患者的調節T細胞和DC細胞數目在MSC移植後明顯增多,危重症患者尤為明顯。該危重症患者治療後,過度活化的T細胞和CXCR3+ NK細胞幾乎消失,其他細胞亞群也恢復到正常水準。

MSCs靜脈輸注後,血清促炎症因數TNF-α表達顯著減少 (p<0.05)抗炎症因數IL-10表達顯著提升(p<0.05) 。趨化因數IP-10和生長因數VEGF在移植後表達有所增加,但是沒有統計學差異。

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The profile of serum cytokine/chemokine/growth factors.

 

 

此外,基因表達譜提示MSCs不表達ACE2TMPRSS2,可以逃脫Sars-CoV-2的感染。

總結:在重症COVID-19成人住院患者中,與常規治療相比,臨床試驗未觀察到洛匹那韋/利托那韋治療有益。MSCs治療能改善COVID-19症狀,但需要進一步大樣本量的深入研究驗證。

 

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